基因检测能否延长癌症患者的生命
本文首发于「财经杂志」（ID：i-caijing）
孙爱民/文 王小/编辑
在决定治疗方案时，先进行基因检测，这在肺癌治疗领域已成为共识。不过，肿瘤基因检测的产品获批、商业化，还需国内公司通过长期随访、病例积累，自证临床价值。
65岁的癌症晚期患者王卓武（化名），在一年零九个月的抗癌战斗中，曾做过三次基因检测。
他的每个治疗方案都由基因检测来决定。第一次做基因检测，未发现基因突变，于是采用化疗、放疗，经三个月虽有好转，但却发生肿瘤转移；第二次检测，突变的基因现出原形，治疗方案改为服用靶向药物，十天后他的脑部肿瘤缩小；半年后，做第三次检测发现肿瘤产生耐药性，他不得不更换靶向药物。
王卓武是幸运的，能用基因检测锁定驱动基因，找到靶向药物。他的诊疗经历，是最新的癌症治疗的一个缩影：基于二代测序的基因检测，让医生在决定部分癌症的用药、监控肿瘤时，有了新“帮手”。
不过，王卓武的诊疗案例，在2017年12月一个精准治疗学术论坛上，还是引发了不小的争议。一方认为，患者从精准治疗、基因检测中受益，遗憾的是患者每段治疗都非常短；另一方质疑，第一次基因检测未发现基因突变，检测方法是否合理值得推敲。
争议背后的原因是，针对肿瘤的基因检测还在摸索阶段，缺乏长期随访临床案例，再加上各检测平台差异性太大，国内监管机构难以认可其临床价值。
“裸奔”之下，类似王卓武尝试的检测技术，国内至少已经完成数万例。走在灰色地带的癌症基因检测行业，已经多轮融资，布局者争相签约医院、推动临床试验，试图叩开监管之门。
门后，是标准、规范，更有巨大的商业利益。
当医生们坐在一起讨论他的诊疗过程时，质疑的是王卓武的第一次基因检测没有发现基因突变，会不会是假阴性，耽误了初始治疗？
面对同行们的疑问，王卓武的主治医生也无法给出确定的答案，“到底患者是治疗过程当中发生了转化，还是检测结果有问题”？
后两次检测的临床价值，得到专家们的普遍认可：第二次多基因检测报告，发现EGFR敏感基因突变，还推荐了靶向药物。在服用靶向药物十天后，王卓武脑部的症状便得到改善。
第三次检测还为监控肿瘤的发展出了一把力——发现新的基因突变和肿瘤产生耐药性。基于此，医生更换了靶向药物。
王卓武患的是非小细胞肺癌。这种癌约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期。他的诊疗，遵循了《非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识》推荐的流程。该共识建议，不管患者的肿瘤组织标本是否容易获取，最终都要进行EGFR基因的突变检测。
美国肿瘤专家也有同样的共识。美国国家综合癌症网络（NCCN）建议：为癌症晚期患者做组织病理的同时，再做一次分子病理的基因检测；如发现驱动基因，给予靶向治疗。
在决定治疗方案时，先进行基因检测，这在肺癌治疗领域已成为共识，美国、欧洲、中国等的医生组织均制定了相应的共识文件。为节约组织、省去患者多次穿刺取样的痛苦，NCCN建议做多基因、大Panel的检测。王卓武进行的第二次、第三次检测，采用的正是这种检测。
《财经》记者梳理发现，国内不少公司开发了多基因多癌种的测序平台，其中不乏能检测300多个、甚至400多个基因的测序服务，可实现“撒网”搜寻突变基因。
但这些检测平台并没有获得国家食药监总局（CFDA）审批，而是以临床服务的形式在运作：医生开单子、推荐检测公司与产品，患者到检测公司的临床检验中心完成检测，形成的检测报告，为医生诊疗决策提供支持。
美国情况相仿，但在2017年11月16日发生了转机。当日，MSK研发的基因测序平台IMPACT获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为全球首个获批的多基因多癌种基因检测平台。IMPACT平台可一次性了解468个基因信息，检测精准度并不比同类平台高，获批的主要原因是MSK的研发与临床积累。“积累了大量、高质量的数据与案例，让FDA看到患者可以从这个平台中获益。”凯风创投管理合伙人黄昕对《财经》记者说。
MSK发表过23篇与IMPACT相关的文章。《自然·医学》上发表的一项研究显示，1万多名患者利用该平台做基因测序，发现近37%的患者有至少一种基因突变，约1000人能参与MSK不同靶向药物的临床试验。
追赶者F1CDx在同一月获得FDA批准，同时还获得美国医疗保险和医疗补助服务中心的平行审查批准。F1CDx由美国Foundation Medicine公司开发。
F1CDx平台仅覆盖324个基因，却是首个可针对所有实体瘤进行全面基因组分析的平台。FDA在评估其临床表现时，与辅助诊断试剂盒进行比较。结果显示，F1CDx能够准确检测出突变类型，且准确率达到94.6%。
FDA委员Scott Gottlieb在一份声明中写道，“FDA、CMS并行审查有助于加速新技术的上市，我们希望患者能够更快地获得突破性诊断，从而有助于医生制定优化的癌症治疗方案，最终改善医疗效果、降低医疗成本。”
之前，患者被查出癌症晚期时，不能做手术的，只能做放疗、化疗。由于不知道致病基因，癌细胞还是有扩散的可能，难以控制。像王卓武这样的四期非小细胞癌患者，一年生存率仅为15%－35%。
癌症，因基因突变导致。通过基因检测，锁定发生突变的基因，再配合靶向药物，可精准打击肿瘤。医生推荐王卓武去臻和科技开发的多基因肿瘤检测平台做检测，并根据检测报告服用靶向药物。在中国，可提供肿瘤基因检测的公司众多，除臻和科技，燃石医学、世和基因、思路迪、泛生子等均研发了多基因、多癌种的检测平台。
基因检测＋靶向药物，被视为最有前途的癌症治疗方案之一，使这一行业的投资如火如荼。
第一梯队的五家公司，均融资亿元以上，多数是B轮。如泛生子在2018年1月4日宣布完成4亿多元的C轮融资；思路迪在2017年11月获得6.7亿元战略融资。
“国内公司做了大量的样本，但很多临床检测中心并不像美国那样，按照严格的标准来运行，做检测、做研究，不足以构成肿瘤基因测序具有明确临床效果的证据。” 臻和科技联合创始人兼首席科学官张恒辉接受《财经》记者采访时说。即便这个行业的领头羊，每月能完成1000例左右的检测样本，在数量上靠近MSK，但在质量上难达一样的高度。
MSK是一家拥有100多年历史的肿瘤医院，集临床与研究于一身，拥有120多家肿瘤研究实验室，自2014年便利用IMPACT平台进行基因检测，积累检测病例超过2万例。
没有MSK的先天优势，国内公司转而与医疗机构签约合作，三甲医院和肿瘤专科医院成为竞相争抢的“香饽饽”。检测公司标榜的签约医院数量越多，越吸引患者与资本。
国内各家公司的测序平台，技术差异不大，患者用谁的来检测，基本由医生说了算。于是，这个新兴行业也一头栽入医药销售的旧模式——由医生回扣构成的渠道费用陡然而升，挤压了原本不大的利润空间。
在这个长线战场，选手们鲜有盈利者。即使美国公司，亦是如此。Foundation Medicine财报显示，2017财年第二财季净利润为负4425.80万美元。“行业整体是靠贴补。只有等成本降下来，整个行业才会慢慢实现收支平衡，然后开始盈利。”张恒辉说。
黄昕测算，单月获取1000份以上检测病例的企业，能获得1000万元左右的收入，基本可以实现盈亏平衡，“在实现规模化经营后，整体收入去除掉30%左右的测序成本，20％-25%的渠道成本等，行业整体净利润在20%左右”。按这一测算，几家领先企业能达到盈亏平衡。
未来几年行业将会洗牌，只有建标准、获审批才能守住阵地。2017年12月16日，CFDA医疗器械技术审评中心审评专家周彩存，在上述学术会议上透露，CFDA明确了多基因检测方法2018年将获批。
“小Panel的NGS检测平台是过渡性的产品，要想让患者得到更好的服务，未来还是要以大Panel为主。”黄昕对《财经》记者分析。
目前在CFDA审评列队的，都是几个基因的小Panel测序平台。
llumina公司预测，肿瘤诊断与治疗的市场容量为120亿美元，将成为基因测序最大的应用市场。
Foundation Medicine在IPO以前，曾获得2.51亿美元投资，投资者包括Google、比尔·盖茨等；2015年，制药巨头罗氏公司斥资超10亿美元，获得该公司56%的股份。
中国的市场空间，可以拿基因检测的另一个阵地——产前基因检测（NIPT）做参考。
NIPT是国内至今唯一允许商业化的基因检测项目，每年销售额已超过30亿元。参与的公司有数百家，但市场被握在三五家领先企业手中。肿瘤检测的人数与NIPT相当，价格更高，而且患者在诊疗中不只做一次检测，肿瘤基因检测未来市场有望超百亿。
不过，由于标准、监管、技术等，这个超百亿元的蛋糕能否做成，还存有变数。
资本越来越关心的是整个生意的盈利能力。易凯资本高级经理张骁对《财经》记者分析，医生推荐、企业做第三方服务为主的销售模式，会持续一段时间，“这种模式上量慢，销售费用占比太高，对业内公司的业绩构成较大拖累，是制约行业发展的核心问题”。
不同于筛查类的检测，肿瘤基因检测最可贵的价值是用药指导，不同的肿瘤会出现更多差异化的产品。在张骁看来，肿瘤基因检测很难像NIPT一样，出现单一产品的爆款。
与NIPT相比，肿瘤基因测序产品太过复杂,需综合其他信息来判断临床价值,而NIPT的临床意义明确，并且有羊水穿刺作为金标准来对照；肿瘤基因检测产品，从Panel的设计，到每一个基因的测序深度与灵敏度等，都比NIPT复杂。
产品的复杂性，也给监管带来一定难度。“各个产品都不一样，能够给临床提供的价值无从判断，监管部门很难判断各家的技术是否达到理想的要求。”黄昕说。
迎接一个新兴行业，监管规范或迟或早总要推出。“期待一定监管规范的出台，至少不能让不良竞争者坏了行业。” 张恒辉说。
按照NIPT的经验，当用量达到一定规模后，会出现一定程度的不规范竞争，此时，行业和监管机构都希望规范市场，监管政策便会呼之而出。一如吸引各路眼球的共享经济。
“现在即便做不到规范与有序，产业公司、医院也应该更严谨一些，不能过于放松。”张恒辉对《财经》记者分析，目前行业里鱼龙混杂，甚至有原来做药品的渠道公司，在“两票制”施行、生意不好做后，尝试到上游找“货源”，靠关系卖到终端医院。
CFDA未来对肿瘤基因检测的监管模式，有可能模仿FDA的思路：如果哪家公司能超越只是跟某个科室、医生签约的模式，与一家大型医疗机构形成密切的合作，并且像MSK那样基于长期随访做出扎实的临床研究成果，证明检测服务对患者有明确的受益，其产品便可获批。
对竞争者们而言，打通医院壁垒，仅此一关，就是一个飞跃式的升级。
■本文首刊于2018年1月8日出版的《财经》杂志
孙爱民/文 王小/编辑
在决定治疗方案时，先进行基因检测，这在肺癌治疗领域已成为共识。不过，肿瘤基因检测的产品获批、商业化，还需国内公司通过长期随访、病例积累，自证临床价值。
（在决定治疗方案时，先进行基因检测，这在肺癌治疗领域已成为共识，美国、欧洲、中国等的医生组织均制定了相应的共识文件。图/视觉中国）
65岁的癌症晚期患者王卓武（化名），在一年零九个月的抗癌战斗中，曾做过三次基因检测。
他的每个治疗方案都由基因检测来决定。第一次做基因检测，未发现基因突变，于是采用化疗、放疗，经三个月虽有好转，但却发生肿瘤转移；第二次检测，突变的基因现出原形，治疗方案改为服用靶向药物，十天后他的脑部肿瘤缩小；半年后，做第三次检测发现肿瘤产生耐药性，他不得不更换靶向药物。
王卓武是幸运的，能用基因检测锁定驱动基因，找到靶向药物。他的诊疗经历，是最新的癌症治疗的一个缩影：基于二代测序的基因检测，让医生在决定部分癌症的用药、监控肿瘤时，有了新“帮手”。
不过，王卓武的诊疗案例，在2017年12月一个精准治疗学术论坛上，还是引发了不小的争议。一方认为，患者从精准治疗、基因检测中受益，遗憾的是患者每段治疗都非常短；另一方质疑，第一次基因检测未发现基因突变，检测方法是否合理值得推敲。
争议背后的原因是，针对肿瘤的基因检测还在摸索阶段，缺乏长期随访临床案例，再加上各检测平台差异性太大，国内监管机构难以认可其临床价值。
“裸奔”之下，类似王卓武尝试的检测技术，国内至少已经完成数万例。走在灰色地带的癌症基因检测行业，已经多轮融资，布局者争相签约医院、推动临床试验，试图叩开监管之门。
门后，是标准、规范，更有巨大的商业利益。
初露威力
2017年8月，王卓武去世。当医生们坐在一起讨论他的诊疗过程时，质疑的是王卓武的第一次基因检测没有发现基因突变，会不会是假阴性，耽误了初始治疗？
面对同行们的疑问，王卓武的主治医生也无法给出确定的答案，“到底患者是治疗过程当中发生了转化，还是检测结果有问题”？
后两次检测的临床价值，得到专家们的普遍认可：第二次多基因检测报告，发现EGFR敏感基因突变，还推荐了靶向药物。在服用靶向药物十天后，王卓武脑部的症状便得到改善。
第三次检测还为监控肿瘤的发展出了一把力——发现新的基因突变和肿瘤产生耐药性。基于此，医生更换了靶向药物。
王卓武患的是非小细胞肺癌。这种癌约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期。他的诊疗，遵循了《非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识》推荐的流程。该共识建议，不管患者的肿瘤组织标本是否容易获取，最终都要进行EGFR基因的突变检测。
美国肿瘤专家也有同样的共识。美国国家综合癌症网络（NCCN）建议：为癌症晚期患者做组织病理的同时，再做一次分子病理的基因检测；如发现驱动基因，给予靶向治疗。
在决定治疗方案时，先进行基因检测，这在肺癌治疗领域已成为共识，美国、欧洲、中国等的医生组织均制定了相应的共识文件。为节约组织、省去患者多次穿刺取样的痛苦，NCCN建议做多基因、大Panel的检测。王卓武进行的第二次、第三次检测，采用的正是这种检测。
《财经》记者梳理发现，国内不少公司开发了多基因多癌种的测序平台，其中不乏能检测300多个、甚至400多个基因的测序服务，可实现“撒网”搜寻突变基因。
但这些检测平台并没有获得国家食药监总局（CFDA）审批，而是以临床服务的形式在运作：医生开单子、推荐检测公司与产品，患者到检测公司的临床检验中心完成检测，形成的检测报告，为医生诊疗决策提供支持。
美国情况相仿，但在2017年11月16日发生了转机。当日，MSK研发的基因测序平台IMPACT获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为全球首个获批的多基因多癌种基因检测平台。IMPACT平台可一次性了解468个基因信息，检测精准度并不比同类平台高，获批的主要原因是MSK的研发与临床积累。“积累了大量、高质量的数据与案例，让FDA看到患者可以从这个平台中获益。”凯风创投管理合伙人黄昕对《财经》记者说。
MSK发表过23篇与IMPACT相关的文章。《自然·医学》上发表的一项研究显示，1万多名患者利用该平台做基因测序，发现近37%的患者有至少一种基因突变，约1000人能参与MSK不同靶向药物的临床试验。
追赶者F1CDx在同一月获得FDA批准，同时还获得美国医疗保险和医疗补助服务中心的平行审查批准。F1CDx由美国Foundation Medicine公司开发。
F1CDx平台仅覆盖324个基因，却是首个可针对所有实体瘤进行全面基因组分析的平台。FDA在评估其临床表现时，与辅助诊断试剂盒进行比较。结果显示，F1CDx能够准确检测出突变类型，且准确率达到94.6%。
FDA委员Scott Gottlieb在一份声明中写道，“FDA、CMS并行审查有助于加速新技术的上市，我们希望患者能够更快地获得突破性诊断，从而有助于医生制定优化的癌症治疗方案，最终改善医疗效果、降低医疗成本。”
企业贴钱赌未来
肿瘤医生认为：如果不做基因检测、接受靶向药物，王卓武甚至难以撑过一年。之前，患者被查出癌症晚期时，不能做手术的，只能做放疗、化疗。由于不知道致病基因，癌细胞还是有扩散的可能，难以控制。像王卓武这样的四期非小细胞癌患者，一年生存率仅为15%－35%。
癌症，因基因突变导致。通过基因检测，锁定发生突变的基因，再配合靶向药物，可精准打击肿瘤。医生推荐王卓武去臻和科技开发的多基因肿瘤检测平台做检测，并根据检测报告服用靶向药物。在中国，可提供肿瘤基因检测的公司众多，除臻和科技，燃石医学、世和基因、思路迪、泛生子等均研发了多基因、多癌种的检测平台。
基因检测＋靶向药物，被视为最有前途的癌症治疗方案之一，使这一行业的投资如火如荼。
第一梯队的五家公司，均融资亿元以上，多数是B轮。如泛生子在2018年1月4日宣布完成4亿多元的C轮融资；思路迪在2017年11月获得6.7亿元战略融资。
“国内公司做了大量的样本，但很多临床检测中心并不像美国那样，按照严格的标准来运行，做检测、做研究，不足以构成肿瘤基因测序具有明确临床效果的证据。” 臻和科技联合创始人兼首席科学官张恒辉接受《财经》记者采访时说。即便这个行业的领头羊，每月能完成1000例左右的检测样本，在数量上靠近MSK，但在质量上难达一样的高度。
MSK是一家拥有100多年历史的肿瘤医院，集临床与研究于一身，拥有120多家肿瘤研究实验室，自2014年便利用IMPACT平台进行基因检测，积累检测病例超过2万例。
没有MSK的先天优势，国内公司转而与医疗机构签约合作，三甲医院和肿瘤专科医院成为竞相争抢的“香饽饽”。检测公司标榜的签约医院数量越多，越吸引患者与资本。
国内各家公司的测序平台，技术差异不大，患者用谁的来检测，基本由医生说了算。于是，这个新兴行业也一头栽入医药销售的旧模式——由医生回扣构成的渠道费用陡然而升，挤压了原本不大的利润空间。
在这个长线战场，选手们鲜有盈利者。即使美国公司，亦是如此。Foundation Medicine财报显示，2017财年第二财季净利润为负4425.80万美元。“行业整体是靠贴补。只有等成本降下来，整个行业才会慢慢实现收支平衡，然后开始盈利。”张恒辉说。
黄昕测算，单月获取1000份以上检测病例的企业，能获得1000万元左右的收入，基本可以实现盈亏平衡，“在实现规模化经营后，整体收入去除掉30%左右的测序成本，20％-25%的渠道成本等，行业整体净利润在20%左右”。按这一测算，几家领先企业能达到盈亏平衡。
未来几年行业将会洗牌，只有建标准、获审批才能守住阵地。2017年12月16日，CFDA医疗器械技术审评中心审评专家周彩存，在上述学术会议上透露，CFDA明确了多基因检测方法2018年将获批。
对不良竞争者的担忧
即便整个行业都在贴钱提供服务，站入队伍的测序公司也心甘情愿，他们看重的是大Panel基因检测未来的商业前景。“小Panel的NGS检测平台是过渡性的产品，要想让患者得到更好的服务，未来还是要以大Panel为主。”黄昕对《财经》记者分析。
目前在CFDA审评列队的，都是几个基因的小Panel测序平台。
llumina公司预测，肿瘤诊断与治疗的市场容量为120亿美元，将成为基因测序最大的应用市场。
Foundation Medicine在IPO以前，曾获得2.51亿美元投资，投资者包括Google、比尔·盖茨等；2015年，制药巨头罗氏公司斥资超10亿美元，获得该公司56%的股份。
中国的市场空间，可以拿基因检测的另一个阵地——产前基因检测（NIPT）做参考。
NIPT是国内至今唯一允许商业化的基因检测项目，每年销售额已超过30亿元。参与的公司有数百家，但市场被握在三五家领先企业手中。肿瘤检测的人数与NIPT相当，价格更高，而且患者在诊疗中不只做一次检测，肿瘤基因检测未来市场有望超百亿。
不过，由于标准、监管、技术等，这个超百亿元的蛋糕能否做成，还存有变数。
资本越来越关心的是整个生意的盈利能力。易凯资本高级经理张骁对《财经》记者分析，医生推荐、企业做第三方服务为主的销售模式，会持续一段时间，“这种模式上量慢，销售费用占比太高，对业内公司的业绩构成较大拖累，是制约行业发展的核心问题”。
不同于筛查类的检测，肿瘤基因检测最可贵的价值是用药指导，不同的肿瘤会出现更多差异化的产品。在张骁看来，肿瘤基因检测很难像NIPT一样，出现单一产品的爆款。
与NIPT相比，肿瘤基因测序产品太过复杂,需综合其他信息来判断临床价值,而NIPT的临床意义明确，并且有羊水穿刺作为金标准来对照；肿瘤基因检测产品，从Panel的设计，到每一个基因的测序深度与灵敏度等，都比NIPT复杂。
产品的复杂性，也给监管带来一定难度。“各个产品都不一样，能够给临床提供的价值无从判断，监管部门很难判断各家的技术是否达到理想的要求。”黄昕说。
迎接一个新兴行业，监管规范或迟或早总要推出。“期待一定监管规范的出台，至少不能让不良竞争者坏了行业。” 张恒辉说。
按照NIPT的经验，当用量达到一定规模后，会出现一定程度的不规范竞争，此时，行业和监管机构都希望规范市场，监管政策便会呼之而出。一如吸引各路眼球的共享经济。
“现在即便做不到规范与有序，产业公司、医院也应该更严谨一些，不能过于放松。”张恒辉对《财经》记者分析，目前行业里鱼龙混杂，甚至有原来做药品的渠道公司，在“两票制”施行、生意不好做后，尝试到上游找“货源”，靠关系卖到终端医院。
CFDA未来对肿瘤基因检测的监管模式，有可能模仿FDA的思路：如果哪家公司能超越只是跟某个科室、医生签约的模式，与一家大型医疗机构形成密切的合作，并且像MSK那样基于长期随访做出扎实的临床研究成果，证明检测服务对患者有明确的受益，其产品便可获批。
对竞争者们而言，打通医院壁垒，仅此一关，就是一个飞跃式的升级。
■本文首刊于2018年1月8日出版的《财经》杂志