艾凯生物创始人刘晓东博士专访：iPSC领域未来发展趋势探讨|凯风生态
本篇文章转载于动脉网采访
近期，在美国血液学会（ASH）年会中，Fate Therapeutics(以下简称Fate)公布的iPSC-NK临床数据引起各方广泛关注。作为诱导多能干细胞（iPSC）的先驱企业，Fate致力于开发以iPSC衍生的“现货型”细胞免疫疗法。
与既往相比，Fate此次公布的临床数据进一步验证了FT516和FT596管线的安全性、有效性，并且初步展示了FT516和FT596疗效的持久性。对此，动脉网采访了艾凯生物创始人兼董事长刘晓东博士，听听这位产业界科学家如何解读Fate的临床数据及背后所蕴含的iPSC的发展趋势和启示。
刘晓东博士先后于澳大利亚莫纳什大学、英国弗朗西斯·克里克研究所及剑桥大学从事研究工作， 在iPSC、表观遗传学、细胞命运调控、基因编辑与人类胚胎发育等领域有着近十年的研究经验。他的研究实现了全球首次以体细胞重编程的方法成功在体外构建人类类囊胚结构，该成果于2021年3月在《Nature》杂志以封面文章发表，同时也入选了2021年 《Science》杂志评选的年度十大突破之一。
刘晓东博士：就安全性而言，与T细胞治疗相比，NK细胞药物从作用机理上就具备诸多优势。本次FT516和FT596临床试验累计50例受试者，在超过6个月的临床试验随访结果中进一步验证了NK细胞药物的安全性优势，即未出现剂量限制性毒性，未见任何ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征，Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome）、GVHD（移植物抗宿主病，Graft Versus-Host Disease），仅在FT596研究中发生了3例1-2级的CRS（细胞因子释放综合征，Cytokine Release Syndrome），且简单治疗后即可恢复。
就有效性而言，FT516和FT596在更大人群中继续展现出了积极信号，ORR（客观缓解率，Objective Response Rate)高且与既往结果相似，尤其在对既往接受过CAR-T治疗的末线患者治疗中展示出了良好疗效，向细胞药物实现临床“POC”（概念验证，Proof Of Concept）的目标又迈出了一步。
问：相较于既往结果，Fate本次的数据带来了哪些启示？
刘晓东博士：本次结果在更大的患者人群中展示了基因工程改造后的“现货型”iPSC-NK细胞药物的临床试验数据，更能够以接近真实的情况客观展现FT516和FT596两个细胞药物临床特点，同时在疗效的持久性方面表现出早期的积极信号。未来FT516和FT596等细胞药物是否能在体内持续发挥作用是现阶段最值得我们关注的重点。
在Fate现有临床试验方案的设计中，多次给药的给药周期较短（每周一次），且每三次给药后需要反复进行清淋准备。结合本次会议前Fate展示的数据，表明Fate现有iPSC-NK细胞药物的免疫原性仍有继续改进的空间。
本次会议中，FT516和FT596初步展示出较为积极的中长期疗效观察数据，尤其在FT596的较高剂量组中展现出部分持续缓解的结果。虽然同时我们也注意到部分患者在出现疗效后出现疾病进展（例如，某例FT596单次治疗的患者出现完全缓解后，随访1.7个月时发生疾病进展），但总体上讲本次临床试验结果显示FT516和FT596免疫原性风险相对可控，一定程度上降低了此前大家的疑虑。
尽管目前疗效持久性的数据尚不完整，但积极的结果让业界备受鼓舞，未来将进一步通过PFS（无进展生存期，Progression-Free-Survival）和OS（总生存期，Overall Survival）的数据进行临床疗效验证。
iPSC领域未来发展趋势探讨
问：以Fate为例，我们可以窥见出哪些目前全球iPSC行业的发展趋势和启示？
刘晓东博士：此次Fate在ASH年会，共发表了3个口头报告和5个壁报展示。除了引人注目的FT516和FT596相关数据外，Fate还分享了iPSC细胞来源的CAR-T细胞产品FT819的批量生产；针对肿瘤新抗原靶向的现货型细胞药物开发策略；抗肿瘤机制与iPSC来源的T细胞结合后在克服肿瘤异质性和癌症逃逸方面的协同效应等。
除此以外，Century等iPSC细胞药物公司也在ASH年会中各自发布了自己的结果。这些都说明，基于iPSC的细胞疗法领域发展迅速，未来大有可为。同时，新兴技术的出现必然伴随着持续优化与挑战，其中主要包括iPSC技术本身的工业化转化与分化潜能的瓶颈，iPSC来源产品的安全性与持续有效性挑战，以及iPSC来源产品的可发展空间拓展这三个方面。
iPSC技术目前本身存在一定的瓶颈。在工业化方面，iPSC需要完成从实验室级别产品向制药工业化细胞药物方向的转化路径。这一问题需要监管部门、工业界、科研界等各方协同与合作。目前Fate已经完成了这个过程，并开展了多项临床试验。另一方面，iPSC理论上可以向各种组织器官细胞类型进行分化，但是现实情况却是重编程后iPSC分化潜能不足，包括体细胞重编程过程中表观遗传记忆和异常，iPSC细胞系之间存在异质性等问题，均限制了iPSC细胞药物的研发。针对这一问题，科学界一直在探索，我们基于多年在体细胞重编程细胞命运调控机制方面的研究，开发了特有的体细胞重编程方法，显著提高iPSC的干性和未来产业化的潜能。
关于iPSC来源产品的安全性与持续有效性，一方面，在成瘤性、稳定性等方面，大家对iPSC来源的产品存在一些顾虑。不过，随着iPSC细胞药物在GMP生产过程中的严格质控方法的建立，临床前评估方法把握性的提高，以及目前Fate临床试验结果的反馈，在安全性方面虽然存在挑战，但通过我们已经建立的体系，可以保障产品的安全性。
另一方面， iPSC来源产品疗效的持久性的挑战，也是未来进行持续优化的发展趋势。比如加入相关合成组件对iPSC来源产品进行改造，科研界的同道和我们既往在科研工作中都已经积累了不少经验，相信在不久的将来可向大家展示更多的成果。
问：回归到您本人，作为iPSC领域的科学家，下一步您打算如何学以致用，助力该新兴行业的发展？
刘晓东博士：我们相信iPSC来源通用型细胞疗法是终极解决方案，基于我和其他核心成员此前在iPSC科研领域和工业界多年的积累，我们希望我们团队可以在这个领域做出我们的贡献，为无数病患提供负担得起的细胞疗法。因此我们成立了艾凯生物，致力于开发iPSC来源的通用型细胞治疗药物。艾凯生物成立10个月以来，已成功搭建了iPSC重编程平台、iPSC基因编辑平台和算法指导的iPSC分化平台等，有针对性的，高效的解决目前面临的一些技术痛点。
目前，艾凯生物完成了临床级细胞库的建设，与普米斯达成了全球战略合作，共同开发多款针对实体瘤的iPSC-CAB-NK细胞治疗产品，实现了科研级产品向工业级产品的研发转化，现已启动了苏州2500平米的GMP生产车间项目建设。相信在不远的未来，艾凯生物将为无数病患带来安全、快速、有效的细胞疗法解决方案。
关于艾凯生物
基于刘晓东博士与其他核心成员在iPSC领域和工业界多年的积累，艾凯生物应运而生，聚焦iPSC来源的通用型细胞治疗药物的研发。自2021年3月成立以来，艾凯已成功搭建了iPSC重编程平台、iPSC基因编辑平台和算法指导的iPSC分化平台等，有针对性的，高效的解决目前面临的一些技术痛点。
艾凯现已完成临床级细胞库的建设，与普米斯生物达成了全球战略合作，共同开发多款针对实体瘤的iPSC-CAB-NK细胞治疗产品，实现了科研级产品向工业级产品的研发转化。公司已获得诸多知名投资机构支持，完成超亿元融资，启动苏州2500平米的GMP细胞生产车间的建设。