凯风访谈丨first-in-class或为伪命题，中国创新药面临时代主题切换
本文来源于36氪对凯风创投王立铭专访
自2011年贝达药业的埃克替尼获批至今，中国创新药市场历经了风风火火的十年，在fast follow的序列里，卷出一批生物医药企业，奔向科创板、踏入18A。资本市场上，创新药企也历经了“过山车”般的惊心动魄，从万人追捧到无人问津，也就是匆匆这几年。
当众人迷茫，未来创新药市场走势究竟是V型、U型，抑或是L型，创新药寒冬何时将会渡过时，凯风创投投资合伙人、深圳湾实验室资深研究员王立铭却旗帜鲜明地指出：中国创新药市场并非是“冬去春会来”的周期变化，而是暗含着时代主题的切换：过去十年，中国创新药“进口替代”的时代已然谢幕；未来十年，市场呼唤以生命科学源头创新为基础的更优临床疗法。
同时，与市场的消极情绪相反，王立铭和他代表的凯风创投相信，在具备了聪明的人、耐心的钱、充足的时间三要素后，中国生命科学的源头创新能力已然到了可以与美国相媲美的节点，国内不乏能够做出颠覆性研究、乃至引领全球技术创新的新一代科学家。源头创新走向成熟、叠加药物开发方向的工程师红利，中国有机会成为全球第二个生物医药创新的引擎。
但是，在环环相扣的新药研发链条中，也存在着薄弱环节：与源头创新密切相连的转化医学和临床医学研究能力，仍是中国新药开发的短板，这受限于中国源头创新突破的岁月尚短，也受限于生物学家、临床医生、药物开发者之间尚未能形成体系化的、紧密的互动合作。
在就中国创新药市场格局及投资逻辑的访谈中，这位学者背景的投资人表达了许多犀利的观点，比如：
盲目地追求first-in-class是伪命题，为新而新没有意义；
中国本土的创新药研发，需要认识并接受本土转化医学和临床医学研究的薄弱现状；
科学家创业，容易犯下“急、凑、想当然”的错误；中国投资环境，格外需要耐心和对失败的容忍......
在许多条件还不够成熟的中国创新药市场，他会不停地思索：从微观上做些什么、发现怎样的机会，能让行业更好一点。在学术研究和产业投资之外，他也参与发起了公益性的“生物医学峰基金”，以更好地支持本土科学家进行源头科学探索，强化基础研究和临床之间的互动。
受访嘉宾：王立铭
以下是36氪和王立铭的对话：
36氪：当前，中美生物医药投融资市场都处于寒冬之中，行业信心匮乏。您怎么看待这一现象出现的原因？接下来中国创新药市场可能是怎样的走势？
王立铭：过去三年多，在新冠疫情、硬科技创新等投资主题刺激下，大量资本和创业者涌入生物医药行业，激发了不少大手笔的投资事件，也诞生了如Moderna、BioNtech这样聚光灯下的数百亿乃至千亿美金级Biotech；一段时间的“高歌猛进”后，市场会有正常回调和泡沫出清，这是中美两国生物医药市场都出现调整的共同背景。
但我觉得，美国市场尚可以说是相对常规和可预测的市场周期，从波峰进入波谷，等待时机进入下一波行情。相比之下，中国医药市场并非是“秋冬春夏”这样简单的周期变化，而是正经历时代主题的切换：从过去十年的“进口替代”主题，转变为寻找真正满足临床需求、具备源头创新的技术和企业。
过去十年，中国创新药市场的主题，大致就是目标为“进口替代”的“微创新“（有的时候甚至是“伪创新”）。这个市场的历史其实非常短暂，如果我们把它的开端定义为2011年贝达药业的凯美纳（盐酸埃克替尼）正式获批，到今天也不过12年时间。在这期间，中国生物医药企业恰好赶上了整个生物制药领域的历史性机遇，包括以EGFR激酶抑制剂为代表的肿瘤靶向药物，以及行业中几十年难遇的超级大品种——PD-1/PD-L1抗体药物。叠加港股18A政策出台、科创板等上市通道开放的契机，不少头部biotech公司和传统仿制药企获得了快速成长为创新型biopharma的机会，前者如百济神州、贝达药业，后者如恒瑞、石药等等。
但是对过去十年本土获批的创新药进行详细梳理后会很容易看到，这十年间中国获批的创新药整体都处于fast follow序列；少数几个所谓first in class新药，其源头创新的含金量要么存在巨大争议，要么干脆就发生在中国之外。换句话说，上一个十年里，中国创新药市场的主题就是做“进口替代”，即用本土药企利用本土人才和成本优势，进行微创新，快速模仿跨国药企的核心品种，试图以10%-20%的研发费用来解决70%-80%的临床需求。
但展望未来，这一主题未来大概率无法延续。我认为主要有两点原因：首先，中国医疗体制的特点是“普惠型、公益型”，医保开支的重点是满足绝大多数人的基本医疗需求。从医疗成本支付方的角度看，医保不会为微创新的药品支付高昂溢价，而会通过各种方式（包括但不限于国谈和集采）让药价回到支付方眼中的合理和可持续的水平。在这一基础上，资本市场也很难再为微创新买单。
那么，在国内利润空间不足的情况下，可以出海到欧美成熟市场去获得溢价吗？这就面临另一个问题：从FDA的监管制度来看，美国并不接受单纯以价格优势为卖点的上市准入逻辑。医疗和教育，“性价比”逻辑并不被广泛接受。我时常会做一个类比：很难想象一个孩子考上了清华，但家长因为学费贵，让他去上学费便宜2000块的技校，医疗也是同样道理。因此不管是FDA还是EMA（欧洲药品管理局），长远来看都很难接受成本低、但药效只有标准治疗方案药效或者安全性指标70-80%的新药。实际上，国内的情况也在越来越向美欧靠拢。自2021年起，国家药监局开始明确强调抗肿瘤药物开发需要“以临床价值为中心”，并逐渐拓展到所有门类的创新药物开发。说到底，一款新药如果不能提供比现有治疗方案药效/安全性更优的证据，未来会越来越难以获得认可，包括监管机构、医疗机构、医保支付方、和患者群体。
由此来看，既往“me-too”、甚至“me-worse”的药在国内难以卖得上价，在欧美也走不进去，意味着支撑过去10年中国创新药市场想象力的底座不复存在。所以，我们的判断是中国创新药市场不是寒冬到来，而是时代主题切换；接下来要做的便不是储备干粮等待寒冬过去、焕发第二春，而是理解下一个时代主题所需要的产品和服务，并提前做准备。
新的时代主题下，创新药研发需转型升级，要寻找真正基于本土的源头科学创新。下个春天里，活下来的新物种一定要能够提供真正的临床价值，在临床有效性、安全性方面，显著优于现有的疾病标准治疗方案。
36氪：中国本土源头科学创新的数量和能力，可以支撑起下一个新药研发时代吗？
王立铭：我们认为过去十年间，虽然中国创新药市场的主题是“进口替代”，没有用上多少本土源头创新的产出，但恰恰也在同一个时间段，中国源头的生物医学创新能力有了质的提升。
我们都还记得在2005年，中国本土的生物医学研究成果多年来第一次发表在《Nature》、《Science》、《Cell》期刊上，引起了广泛的轰动；但到如今，中国本土研究机构每年大致会在这三大顶级期刊上发表100-150篇研究论文，约占全球总数量的10-15%。从比例来看，仅次于美国，位居世界第二，大大超过了英国、日本、德国等传统生物医学研究强国。用其他的各种定量指标衡量，例如Nature Index、高引用论文、高引用科学家等，也都会得到类似结论。
当然我们都知道，顶级期刊论文不总是等同于顶尖的源头创新；好的源头科学发现也不总是能够转化为医疗产品。但越来越多优秀研究论文的出现，至少说明中国本土的生物医学研究在飞速进步。凯风创投一直想投资基于源头创新、能够提供显著临床价值的创新型医疗产品，但过去十年可能机会整体上还不多。现在，我们认为这个机会已经到来。我们对上述时代主题的切换很有信心，这也决定我们下一步的行动，是更积极勇敢、更大规模地进入对创新医疗产品的投资中。
在很多同行批量离开中国生物医药市场时，我们反而更坚定地认为：中国有机会成为至少和美国相提并论的生物医药前沿创新的新引擎。
也是基于这样的考虑，2020年我和凯风创投的管理合伙人黄昕博士共同发起了公益性的“生物医学峰基金”，每年遴选3-5位在科学前沿持续探索，有志于解决真正困难但重要的科学问题的科学家，并为每人提供500万人民币/5年的支持。在这几年的工作中我们非常欣喜的看到：国内确实在涌现优秀的科学家和高质量的研究工作。当然，峰基金本身是纯公益属性的，并不会和凯风创投的投资行为有任何关联和绑定。但我们确实认为，只要源头活水源源不绝，中国生物医药产业就会有持续的繁荣。
36氪：此前您曾提到一个观点“生物医学的基础理论取得突破后，可能很快会转化成百亿乃至千亿规模的公司”，为什么有这样的判断？生物学基础理论取得突破的难度是怎样的？
王立铭：我们之所以强调生物医学领域基础理论的突破，往往会直接带来立竿见影的效果，恰恰是因为生物医学领域是一个基础理论非常薄弱的领域。
不妨做个类比：汽车行业所需要的基础理论，从燃油车的牛顿力学和热力学，到新能源车的电磁学和电化学，早在上百年前就已经十分完备和成熟。因此在这个领域，重要突破更多来自技术、工程和生产领域，少数新发现的单点突破已很难掀起行业巨变。所以汽车行业在绝大多数时候，终究是巨头的游戏。
但相比之下，生物医学领域的基础理论实际上是非常薄弱的。甚至说的极端一点，一直到1953年DNA双螺旋被发现，我们这个领域才真正拥有一点基础理论。过去70年来，我们对人体系统和疾病的理解，相比于物理学、化学、材料科学等还是非常肤浅。整体还是处在盲人摸象的阶段。
但请注意，盲人摸象也有它的两面性：一方面意味着我们对疾病的认知仍然非常粗糙和局限，因此新药开发的高风险属性短期内很难改变；但另一方面也意味着机遇，只要我们在任何一个单点上形成了对人体系统和疾病的全新认知，都有可能带来革命性的机会，在短时间内塑造重要的医疗产品。也因为这个道理，生物医药行业从源头创新突破，到产生百亿、千亿美金公司所需要的时间，其实可以非常短暂。
举例而言，在2003-2005年间，多个方向人类遗传学研究发现了PCSK9基因变异和血脂调节有关。短短几年后，到2012年就已经有三个针对该靶点的单抗药物公布了一期临床结果。到2020-2021年，针对这一靶点的小核酸药物（Leqvio）上市，每半年注射一次就可以实现优异的降血脂效果，它的开发者Alnylam公司也实现了数百亿美元的市值。
另一个更为著名的例子就是mRNA疫苗的开发，在2005年，mRNA疫苗开发的两个基础技术突破，对RNA序列进行化学修饰以降低免疫原性，以及利用快速混合法制备脂质纳米颗粒，才第一次被报道。而到了2021年，Moderna和BioNtech公司开发的新冠mRNA疫苗就已经被注射到数十亿人的人体里，也把两家公司带到了数百亿乃至千亿美元的体量。也就是说，从源头基础研究到改变世界的药物和公司，生物医药行业里这种变化可能仅需要10-20年时间，这是其他任何一个产业都无法企及的。
这里我们可以做个总结。正因为生物医学的基础理论非常薄弱，恰恰带来了一个系统性的机会。任何人、任何研究机构、任何药物研发公司，在任何方向上取得了单点突破，都有可能彻底改变我们对人体系统、对疾病、对药物开发过程的理解，创造出巨大的机会。更重要的是，这种来自源头的单点突破实际上很难被事先预测（PCSK9和mRNA疫苗就是这样的例子），它是一个充满不确定性的随机过程，无法被有效计划，更不太可能被预测——这就意味着它的出现是概率的结果。
所以我们才会认为，当一个系统里具备聪明的人、有耐心的钱、充足的时间时，通过反复的探索和试错，就一定会出现生物医学领域的基础理论突破，也很可能为我们带来改变世界的医疗产品。而这三个要素，今天的中国都是具备的。因此，尽管中国今天的生物医学研究和产业都还没法和世界范围的领头羊美国相比，但上升的趋势是非常明显的。
36氪：除了聪明、耐心，怎么样的人和钱更可能催生基础理论的突破？
王立铭：就像我刚才所说，基础领域的突破是很难计划和预测的。如果一定要给出点总结的话，我认为有一个词比较关键：diversity/多样性。既然我们认为来自源头的创新是个无法计划和预测的小概率事件，那么如果创新工作的同质化很强，许多人在用类似的思路、类似的技术、做同样目标的工作，恰好“赌错”了方向，诞生源头创新的概率会降低。
所谓多样性，适合于“人”的维度的评估。我们需要不同学术背景下培养出来的人才，比如遗传筛选、生化分析、高通量生物技术、大数据、AI等等；我们也需要在不同的目标驱动下工作的人才，例如为了纯粹科学兴趣、为了名声、为了钱、为了实现某个战略目标等等。多样性也同样适用于“钱”的维度，我们既要有来自政府的鼓励创新的钱，也应有足够多来自民间的钱、来自业界的钱，来支持更多人做政府支持体系之外、基于兴趣的自由探索。
36氪：从生命科学的源头创新，到成功开发出有临床价值的创新药，中间有哪些gap需要克服？
王立铭：从源头的科学发现到具体的医疗产品，其中当然有数不清的坑和困难。粗糙总结的话，我觉得可能需要这么三个层面的能力：生物学、药物开发、转化医学和临床医学研究。我想稍微展开讲讲每个层面自己的想法。
首先，如果我们希望开发真正能带来全新临床价值的新药，往往意味着在生物医学层面需要建立自己独特的理解和积累。比如对某一特定疾病有长期、系统的认知，且认知能力超越其他同行；比如针对某种疾病发现了一个全新的靶点蛋白及其背后的作用机制；又或者比如认识到某个生物学过程和某种疾病之间的全新联系，等等。
刚刚也讲到，对于生物医学层面的能力，我比较乐观。因为在过去10-20年间，中国本土的生物医学研究能力出现了突飞猛进地提升，某些局部已经到了可以和美国媲美的程度。当然，不少人仍然会说，中国本土还缺乏真正突破性的研究进展，中国本土科研在制度上和文化上还有不少改进的空间。这些说法当然都是对的，但我仍然认为现代科学研究早已不是一个讲玄学的环境，本质上只要具备“聪明的人、有耐心的钱、充足的时间”这三要素，科学研究水平是可以快速提高的。事实上那些现代科学强国，例如美国、日本、德国、英国，似乎在学术制度和科学文化上也有巨大的差异，这并不影响它们都诞生了影响世界的源头科学发现。
第二，我们再来说最后一步的技术转化和临床医学研究。这一步的本质，是将基础生物学的研究和真实疾病、临床应用场景进行连接。比如，科学家们在实验室里可能发现了一个重要的蛋白质和它生物学作用机制，但它究竟和哪个疾病有直接相关？这种相关性在多大程度上是直接和可信的？有没有来自人类世界的数据可以支持这种关系？当我们发现了这个关系后，要在怎样的细胞/动物模型中进行验证？这种验证本身，对于未来的医疗应用场景，有没有足够的可信度和预测性？在进入真正的临床研究和临床应用之后，我们应该用什么标准去选择合适的适应症和患者群体，又用什么方式预测和监控患者的反应？
我们的判断是，在这个环节，中国整体还处于比较薄弱的状态，这可能也是很多创业者和投资人会忽略的环节。在前面一头，中国的基础生物学研究已经快速崛起；在后面一头，临床应用场景中当然还存在许多没有被满足的真实需求。当我们看到一个激动人心的科学发现，会很自然的期待它能从前者过渡到后者，但事实上这中间需要非常深入的转化医学和临床医学研究能力。
第三，中间的药物开发层面。即当我们明确了某个潜在药物靶点和对应的临床应用场景，如何去开发相应的药物。这一环节，我们认为中国也有独特的机会。在生物医药产业的历史上，药物开发技术持续在演化之中，从古老的天然产物，到成分明确的小分子化合物、重组蛋白、单克隆抗体，小核酸药物、细胞基因治疗、肠道菌群药物等，都是重要的药物开发路线。每一次，伴随着药物全新开发路径的出现，行业内都有机会崛起全新的制药公司。比如重组蛋白药物变成现实，随之诞生了Genentech（基因泰克）和Amgen（安进）这样的技术平台型公司；人源单克隆抗体技术出现，成就了Regeneron（再生元）；mRNA疫苗技术，成就了Moderna和BioNtech等等。
以此类推，当药物开发技术面临革命性更新换代时，中国是不是可能有机会，在一定程度上实现“弯道超车”？我们认为肯定是有的。
36氪：您说的“转化医学和临床医学”能力薄弱，出现的原因有哪些？在微观层面，哪些举动可能有助于改变这一现象？
王立铭：对源头的生物学突破进行转化医学和临床医学研究，当然是非常困难的。需要生物学家、临床医生、药物开发者之间形成非常密切的互动，才能共享信息和技能，开展合作，越过其中的沟沟坎坎。
如我刚才所说，我们认为这个能力目前在中国还是非常缺乏的。这一方面当然是因为源自中国本土的生物医学基础研究，也就是在过去十几年才有了长足进步，还没有那么多机会让本土的科学家、医生、药物开发者去实地演练这种全新的转化模式。
同时，它可能也受限于中国的生物医学人才培养体系。在国内，生物科学家和临床医生培养的体制是分裂的，生物学家往往缺乏临床背景，不清楚临床有哪些真实问题；而临床医生也普遍缺少基础生物学的训练，不知道如何用合理的方法追问临床遇到的问题；再加上各方身处不同的机构内部，都比较忙，科学家、医生、医药开发者之间的互动并不充分，所以这一环节整体处于较薄弱的环节。
改变这一现象，最重要的还是时间和耐心，对此我还是非常乐观的。从微观层面看，我们也可以从人才培养、机制设计等层面着手做一些小的改变。首先要培养一批既懂科学又懂临床的生物学家和医生。现在国内也已经有一些机构在做相关尝试，但尚未形成体系。我参与发起的科学公益基金“生物医学峰基金”，近几年也在捐赠支持清华大学医学院的八年制“医师科学家”培养项目。在这个项目里，学生们要在清华本部完成基础课程学习，再到海外研究机构进行基础生物学研究，再回到协和完成临床学习，其目标就是培养这样的复合型人才。
另外在机构建设上，国内未来一定会有更多的研究机构打通基础研究和临床之间的藩篱。未来，我想会有一批基础科研工作者将在医院开展研究，甚至要从属于某一个科室，进而和科室里的医生高频互动。也会有一批医生在临床工作之外，把科学研究作为工作重心。当然，我想强调的是，这种变化要避免变成单纯让医生发论文，让科学家做手术。如果要对此进行考核，那么我想考核的方向应该是研究和临床之间的联系有多紧密、在多大程度上呼应了临床问题。
36氪：基于上述三个层面的能力，你认为在新的时代主题下，什么样的中国新药研发企业更有可能崛起？
王立铭：第一种可能性是掌握了生物学源头创新技术，但在药物开发、临床医学转化路径上有先例可循的公司，有可能打造出革命性的单品。
我们给这类产品起了个名字叫“best in category”，同类靶点最优药物，这是一个比所谓first in class更为丰富的概念。举个例子，例如凯风创投投资的柏全生物，利用一种全新思路找到了一个独特的肿瘤免疫检查点，可能正好能覆盖PD-1/PD-L1药物无法解决的肿瘤患者。这类药物一方面针对的是全新靶点和全新作用机制，一方面在转化和临床开发路径上又可以大部分借鉴其他肿瘤免疫药物的路径（例如如何确定适应症，如何筛选患者，如何应对副作用）。我们认为，这类药物能够有效地扬长避短，充分发挥国内本土基础研究开始爆发、但转化和临床研究仍相对薄弱的特点，是中国医药市场独特的机会。
二是伴随药物开发技术本身的升级，中国如果能够赶上一波机会，也有可能涌现出技术平台型公司，成为市场上全新的物种。例如ADC（抗体偶联药物）和mRNA疫苗都可能是这样的机会，我们也看到过去这段时间这两个主题的火爆。凯风创投投资的ADC公司普众发现在高通量肿瘤特异性抗体发掘、和毒性载荷的化学能力方面都有很独特的积累；以及mRNA疫苗公司嘉晨西海，在RNA设计开发，和LNP（脂质体纳米颗粒）制造工艺上都有独特的差异化；我们认为它们都是有可能实现这个领域弯道超车的物种。
当然这两类公司创新的门槛、成本、风险都远大于上一代“进口替代”型公司，因此也需要成熟市场（欧美市场）的机会去覆盖高昂的创新成本。这也意味着，这两类公司在崛起过程中，必须具备全球范围内成立的知识产权。与此同时，我们也比较乐观地认为，未来伴随着中国本土出现真正的基于源头创新的医疗产品，不管是出于保护本土创新产业的考虑，还是出于更好地满足人民群众健康需求的考虑，对这类产品医保体系一定也会形成有差异化的支付系统，更好地支持本土创新。
36氪：您如何概括创新药的下一个时代主题，当前大家都热衷于追逐first-in-class。
王立铭：考虑到真实的临床需求和中国整个生物医药创新产业链的短板，特别是临床开发能力的短板，我们认为盲目的谈“first-in-class”可能是一个伪命题。
我们也许首先需要明确这么一点：创新药能够作为一个产业存在，不是因为它有多与众不同，更不是因为它有多价廉物美，而是因为它实实在在呼应了人类对自身健康的永恒追求。反过来说，任何一款有价值的医疗产品都必须能解决实际存在的临床需求，为新而新没有意义。
无论中国还是美国，衡量一款创新药物价值的标准是一以贯之的——能否提供比现有标准治疗方案更优的有效性、安全性、便利性等等。这种边际的改善当然有可能来自于全新的靶点（即first in class药物），也可能来自于同一靶点的更好药物（best in class）；也可能来自更好的剂型、给药方式、患者分类方式、疗效判断标准等等。所以很明显，临床价值不一定来自于first-in-class。
反过来讲，“first-in-class”药物只是说它针对的是一个全新的生物学靶点，比如某个和疾病直接相关的蛋白质分子。它背后肯定有全新的基础生物医学认知，但这种新的知识是否能够带来新的临床价值，是需要通过上面说的第二层“转化医学和临床医学研究”去验证。如果在临床角度没有提供任何价值增量，或者没有解决未满足的临床需求，这种first but useless的药物是没有任何意义的。即便提供了新的临床价值增量，这种增量有多显著，适用范围有多广泛，也都需要在转化医学和临床医学研究中进一步明确。比如说PD-1药物的价值和TIGIT药物的价值是不可同日而语的，尽管他们都是肿瘤免疫领域里涌现出的全新药物靶点。
因此，面对盲人摸象的基础生物医学研究领域，面对远未满足的疾病治疗场景，我们当然需要创新，而且是持续不断地创新。但不管怎么创新，回归生物医药行业的原点，我们得不断提醒自己的是，这些创新到底是为什么而存在的，他们真正的价值到底如何体现。
36氪：过去十年，中国已经崛起的biotech或biopharma，在新的时代会是怎样的角色？它们和具备源头创新能力的biotech间有怎样的异同？
王立铭：这是一个很有意思的问题，我们还是可以先从本土生物医药产业的学习对象美国说起。美国新药研发已经形成了一个细分的生态系统，很难想象一家掌握单点生物医学创新（例如一个新靶点）的biotech从0开始研发、最终还能成长为世界级的大药厂。这种机会，在药物开发技术持续更新的时代浪潮里依然存在，但整体非常稀缺。
所以我们可以看到，环环相扣的新药研发链路上，一批具备源头创新技术的biotech前仆后继地广泛试错，当其能在特定阶段证明产品安全性、有效性，且有望成为一款新药时，往往大药厂会通过商务合作或并购的方式接手，负责开展投入更加巨大的临床开发和上市推广。
对标国内，未来如果中国涌现出一批具备源头创新能力的biotech，大概率他们也难以完成从0到1、再从1到100的研发历程，同样需要大药厂继续临床开发工作。一方面大家的目光都看着那十几家世界级药厂，毕竟愿意为创新支付高昂溢价的大多数还是跨国药企。
但全部指望海外药企本质上会存在系统性风险。中国本土的药企有可能完成这个接力吗？如果他们资金的口袋足够深、临床开发资源足够多、医学团队能力足够强、上市推广的销售团队足够出色，那确实具备这样的潜力。反过来说，刚刚我们提到的在上个时代里抓住机遇成长起来的本土企业，想要在新的时代主题里继续活得好，也需要学习这个能力。也就是说，帮助Biotech实现从1到100的道路上，供需两端都在了。
36氪：怎么看待新药研发过程中需要面对的风险？作为投资人，如何评估这些风险并给出合理的估值？
王立铭：生物医药产品的风险释放节奏本身也是个很有意思的话题。
在传统行业，从理论到原型，从试产到量产，从初代产品到迭代产品，风险往往是持续降低的。但在生物医药领域，从靶点发现到临床前药物开发，到临床试验、上市后检验，风险可能是一个波浪形变动的过程，并非是伴随着每个里程碑的实现、线性地释放风险。我们确实也能看到，有很多革命性的新技术最终无法落实成为一款药物，也有很多看起来无懈可击的靶点最后一事无成。
当然，无论如何，风险投资都不可能没有“风险”。对于凯风创投而言，我们定义自己的强项在于对源头科学和技术创新的理解，这是整个链条中我们更容易把握的风险。对于很早期的前沿研究，我们有足够的信心可以和科学家建立长期的交流，判断一个新的靶点、新的解释机制是否能成为生物学上令人有信心的突破，并在这种信心还没有被普遍感知到时进入，我认为这是我们投早期项目的核心竞争力和差异。
针对药物开发路径本身的风险，我们认为可以通过系统性的方式来最小化。比如什么样的临床前研究模型可以对药物特征有更好的预测，哪一种药物开发模式面临的成药性风险更低等，这是我们可以整体进行把握和推测的。
当然，我们也一直会提醒自己，除了在认知允许的范围内最小化科学研究和药物开发本身的风险外，因为人体和疾病的极端复杂性，人体药效学风险几乎无法有效排除，只能在真实临床试验中得到检验。这可能是我们这一行必须承受的风险。
36氪：对于投资人而言，如何判断一个实验室做的研究属于颠覆性创新，能引领细分领域全球技术革新？
王立铭：真正进入到源头创新的评估和投资，确实是一件很困难的事，因为投资人除了要能理解单个项目和单个科学家在做什么，更要对这些研究在前沿的哪个位置也非常熟悉——这就需要对领域建立全局性的把握；同时还要有能力判断研究数据的质量有多高、可重复性有多强——这还需要对科学技术细节有深入的认知。换句话说，博和专都得具备。
凯风创投传统上就非常重视对技术细节的把握，我们也正在从三个层次继续历练自己的能力：第一层，我们内部有一群对前沿研究很敏感的人，能够独立地、系统地读paper，在机构内部形成高质量的讨论，进而向科学家提出令之印象深刻的科学问题，甚至能就他的研究给出建设性的意见；
第二层，我们需要和国内一批一流的科学家形成长期的互动合作甚至是研究支持，使得我们能在第一时间了解前沿领域在发生什么，帮助我们第一时间识别出真正有前沿价值的技术；
第三，我们还希望在未来，我们有自己的实验室，能够对前沿研究的结果进行进一步的确认。尽管现阶段我们还没有这样的配置和能力，但这是我们长期的计划。
36氪：怎么看待新药研发靶点、新型分子结构等扎堆的现象？如何从看起来同质化的产品里寻找到具有best-in-class潜质的产品？
王立铭：公平的说，扎堆是一个全球性现象——甚至不能称为一个问题。当一个新的药物靶点被验证后，肯定有不止一家企业冲上去做类似的药物。从降血脂的他汀药物，到抑郁症的SSRI药物，到肿瘤免疫的PD-1药物，这样的例子太多了。不管是要作出药效/安全性更优的药物，还是纯粹的瓜分市场或者保持某个治疗领域的市场，药厂扎堆都是很自然的选择。
当然，这个问题在中国可能尤其常见。我觉得有两个原因：第一，过去很长时间里，中国基础生物学研究的能力还是相对薄弱，源头发现的新靶点数量比较少；或者面对源头创新的生物学机制，大家的判断能力和信心也不一定足够强，所以只能在有限的、已经被验证的靶点上进行白热化地争夺。
第二，中国药企在药物开发环节具备一定的工程师“红利”，在药物化学、单抗开发、药物生产的成本控制等环节都有相对优势，所以在成熟靶点上“卷”也可以理解——本质上这是一种扬长避短的行为。
我认为从为患者提供丰富的医疗产品角度考虑，扎堆和卷本身不是坏事。当然，太扎堆的市场会无谓的浪费有限的临床开发资源，这可能是监管机构需要有所作为的地方。
对凯风创投来说，我们的投资逻辑一言以蔽之就是“best in category”：我们会持续在中国寻找具备生物医学理解和药物开发技术源头创新、同时在转化医学和临床医学上有路径可循的产品和公司。我们并不担心“卷”，因为不管多卷的赛道，我们寻找的都是其中有足够差异化的机会。刚刚也谈到我们在ADC、mRNA疫苗、肿瘤免疫领域都有布局，但这种布局和行业本身有多火、多卷其实没有多大的关系，而是我们看到了这些公司真正具备了源头创新的能力。
36氪：在创新药的适应症、技术平台上，凯风创投会更关注哪些方向？
王立铭：我们认为中国做出真正具有全球创新价值的医疗产品的时间窗口已经到来，特别是基于我们对中国生物学源头创新能力的认知，我们会义无反顾地继续坚持在生物医药行业。在过去十年，我们主要是投资“技术赋能”类企业，也就是那些能够帮助到创新药物开发各个环节的新技术、新设备、新工具。随着机会到来，未来我们会更积极进入到创新药开发的市场。
至于具体进入到哪些方向，其实一定程度上取决于在中国做源头创新的科学家在做什么。
从适应症的角度，肿瘤是传统biotech最为关注的一个方向，也是发掘最为彻底的方向。但这几年我们也观察到：从市场饱和度、临床开发的周期和成本等角度，肿瘤新药的研发都有边际收益下降的趋势。所以我们也会拓展自身免疫疾病、神经系统疾病等适应症。神经系统疾病一直被认为是风险非常高、难度很大的领域；但近年伴随新知识、新技术的积累，如大脑局部神经环路、脑区功能解析和干预手段的进一步完善，神经系统疾病的解决存在系统性机会，包括情绪情感类疾病、神经系统慢性炎症、神经退行性疾病等。
从药物开发技术的角度，当然也存在突破的机会。例如细胞基因治疗、光声电磁治疗、脑机接口、肠道菌群等等。但这方面我们会比较谨慎地从两点进行判断，首先它在源头的科学发现或技术上是否有全球范围的专利壁垒，其次是技术的通用性，是否有跨越小众罕见病、用于常见病种的潜力。
06 低谷中：好的科学家创业与医药投资环境
36氪：怎么看待科学家创业？具备什么样特质的科学家更有适合创业？
王立铭：在成熟的美国医药创新市场，科学家更多是负责源头创新，其它的工作主要是由职业经理人来完成。但是在中国，因为创新生态比较孱弱，很多时候科学家需要极强的驱动力，想把自己的科学发现变成产品；也需要不断的自我突破，把自己变成创业者。当然我们都知道，科学家想要在组织团队、运营公司、管理财务等方面具备很强的能力，其实不太现实。这也是不少投资同行反复提到的问题。
但在我们看来，抛开这些非科学因素，即便在科学问题本身上，科学家创业可能也存在巨大的障碍需要克服。
我比较刻薄地把科学家创业几个常见的、和科学相关的心态问题总结成“急“、“凑”和“想当然”：
“急“就是对基础研究到医疗产品问世的时间周期要求比较急；”凑”说的是在基础研究和真实解决的临床问题之间，到底有多强的天然联系，实际很多时候是硬凑出来的；“想当然”讲的是科学家往往对自己的技术能力、自己的知识产权、自己的行业经验，会在什么程度帮助原创研究向产品的转化，很多时候存在想当然的成分。
很多人在评估科学家创业时，会从他带团队的能力、是否具备商业sense等方面着手，进而强调通过给科学家配置好的CEO来解决这些问题。但是在我看来，刚刚提到的“急、凑、想当然”更多地指向一个环节的缺失：对于一位生物学家来说，通常是不知道如何将生物学上有价值的发现，转化成能在动物和人体模型上得到验证的药物，大概率也不知道如何在临床验证上选择适应症、患者人群等，以更好的确认药效、控制副作用。生物学基础研究和真实的临床应用场景之间的环节，对很多生物学家而言是“盲区”。
从这个角度、以终为始地来看待团队问题，那么在创业团队中，应该既有基础生物学的创新驱动力，也有熟悉药物开发、临床医学转化应用的人，但这些职业经理人目前在国内依然是稀缺的。现实来说，作为投资机构，一方面肯定会竭尽所能帮助企业寻找这样的合适人才。与此同时，对于科学家创业者而言，我认为需要自己也理解这过程的巨大鸿沟，保持谦卑和谨慎；同时他要有足够的热情和学习能力，能够克服这些环节缺失，在团队不那么ready的情况下，打通中间链路，把源头创新的研究最终做成一款药。
说到底，把一个激动人心的科学发现变成一款治病救人的药物，科学家创业者本人才有最强的动力、最持久的热情。在中国的创新药市场环境中，他/她才是这条漫漫长路上的“第一责任人”；因此，他/她也是我们最着重评估和依仗的对象。
36氪：您认为好的医药投资环境，应该具备哪些特点？
王立铭：我认为关键在于两点，一是时间上的耐心，二是对失败的容忍度。
首先是资本市场对生物医药源头创新，要有更长时间的耐心。此前业内普遍做进口替代类型的药物。已经有现成靶点、也有现成的药物结构可以参考，创新门槛比较低，不需要等待很长时间，因此大家形成了没有耐心的习惯。中国资本市场上，以十年为周期投入到生物医药研究上的钱，其实是不多的。但是，当真正开始讨论源头创新时，无论是投资人，还是创业者都要习惯：一个实验室的idea变成最终的产品，必然需要非常长时间的探索。所以，我们对生物医药企业要有足够的耐心。
其次是对失败的容忍度。我们必须要反复提醒自己，基于源头创新的药物研发，失败率就应该是很高的——如果失败不多，反而意味着创新不足。失败没关系，从头再来就可以，但现在市场对于失败的容忍度是很弱的。现实来说，作为投资人，有多少人可以容忍被投企业在临床测试阶段无法验证，就让它fail fast（尽快失败）？更重要的是，失败之后，我们有多大的容忍度能够让失败的人重来一次？后面如果这个科学家又做出了更好的研究，我们还会不会再投？我觉得无论是投资人、创业者、乃至整个市场都还没有对“失败”做好充足的心理准备。但要往源头创新走，时间上的耐心和对失败的容忍必须要建立起来，而且还得深入骨髓、发自肺腑。
自2011年贝达药业的埃克替尼获批至今，中国创新药市场历经了风风火火的十年，在fast follow的序列里，卷出一批生物医药企业，奔向科创板、踏入18A。资本市场上，创新药企也历经了“过山车”般的惊心动魄，从万人追捧到无人问津，也就是匆匆这几年。
当众人迷茫，未来创新药市场走势究竟是V型、U型，抑或是L型，创新药寒冬何时将会渡过时，凯风创投投资合伙人、深圳湾实验室资深研究员王立铭却旗帜鲜明地指出：中国创新药市场并非是“冬去春会来”的周期变化，而是暗含着时代主题的切换：过去十年，中国创新药“进口替代”的时代已然谢幕；未来十年，市场呼唤以生命科学源头创新为基础的更优临床疗法。
同时，与市场的消极情绪相反，王立铭和他代表的凯风创投相信，在具备了聪明的人、耐心的钱、充足的时间三要素后，中国生命科学的源头创新能力已然到了可以与美国相媲美的节点，国内不乏能够做出颠覆性研究、乃至引领全球技术创新的新一代科学家。源头创新走向成熟、叠加药物开发方向的工程师红利，中国有机会成为全球第二个生物医药创新的引擎。
但是，在环环相扣的新药研发链条中，也存在着薄弱环节：与源头创新密切相连的转化医学和临床医学研究能力，仍是中国新药开发的短板，这受限于中国源头创新突破的岁月尚短，也受限于生物学家、临床医生、药物开发者之间尚未能形成体系化的、紧密的互动合作。
在就中国创新药市场格局及投资逻辑的访谈中，这位学者背景的投资人表达了许多犀利的观点，比如：
盲目地追求first-in-class是伪命题，为新而新没有意义；
中国本土的创新药研发，需要认识并接受本土转化医学和临床医学研究的薄弱现状；
科学家创业，容易犯下“急、凑、想当然”的错误；中国投资环境，格外需要耐心和对失败的容忍......
在许多条件还不够成熟的中国创新药市场，他会不停地思索：从微观上做些什么、发现怎样的机会，能让行业更好一点。在学术研究和产业投资之外，他也参与发起了公益性的“生物医学峰基金”，以更好地支持本土科学家进行源头科学探索，强化基础研究和临床之间的互动。
受访嘉宾：王立铭
以下是36氪和王立铭的对话：
01 不是寒冬来了，而是时代主题切换
36氪：当前，中美生物医药投融资市场都处于寒冬之中，行业信心匮乏。您怎么看待这一现象出现的原因？接下来中国创新药市场可能是怎样的走势？
王立铭：过去三年多，在新冠疫情、硬科技创新等投资主题刺激下，大量资本和创业者涌入生物医药行业，激发了不少大手笔的投资事件，也诞生了如Moderna、BioNtech这样聚光灯下的数百亿乃至千亿美金级Biotech；一段时间的“高歌猛进”后，市场会有正常回调和泡沫出清，这是中美两国生物医药市场都出现调整的共同背景。
但我觉得，美国市场尚可以说是相对常规和可预测的市场周期，从波峰进入波谷，等待时机进入下一波行情。相比之下，中国医药市场并非是“秋冬春夏”这样简单的周期变化，而是正经历时代主题的切换：从过去十年的“进口替代”主题，转变为寻找真正满足临床需求、具备源头创新的技术和企业。
过去十年，中国创新药市场的主题，大致就是目标为“进口替代”的“微创新“（有的时候甚至是“伪创新”）。这个市场的历史其实非常短暂，如果我们把它的开端定义为2011年贝达药业的凯美纳（盐酸埃克替尼）正式获批，到今天也不过12年时间。在这期间，中国生物医药企业恰好赶上了整个生物制药领域的历史性机遇，包括以EGFR激酶抑制剂为代表的肿瘤靶向药物，以及行业中几十年难遇的超级大品种——PD-1/PD-L1抗体药物。叠加港股18A政策出台、科创板等上市通道开放的契机，不少头部biotech公司和传统仿制药企获得了快速成长为创新型biopharma的机会，前者如百济神州、贝达药业，后者如恒瑞、石药等等。
但是对过去十年本土获批的创新药进行详细梳理后会很容易看到，这十年间中国获批的创新药整体都处于fast follow序列；少数几个所谓first in class新药，其源头创新的含金量要么存在巨大争议，要么干脆就发生在中国之外。换句话说，上一个十年里，中国创新药市场的主题就是做“进口替代”，即用本土药企利用本土人才和成本优势，进行微创新，快速模仿跨国药企的核心品种，试图以10%-20%的研发费用来解决70%-80%的临床需求。
但展望未来，这一主题未来大概率无法延续。我认为主要有两点原因：首先，中国医疗体制的特点是“普惠型、公益型”，医保开支的重点是满足绝大多数人的基本医疗需求。从医疗成本支付方的角度看，医保不会为微创新的药品支付高昂溢价，而会通过各种方式（包括但不限于国谈和集采）让药价回到支付方眼中的合理和可持续的水平。在这一基础上，资本市场也很难再为微创新买单。
那么，在国内利润空间不足的情况下，可以出海到欧美成熟市场去获得溢价吗？这就面临另一个问题：从FDA的监管制度来看，美国并不接受单纯以价格优势为卖点的上市准入逻辑。医疗和教育，“性价比”逻辑并不被广泛接受。我时常会做一个类比：很难想象一个孩子考上了清华，但家长因为学费贵，让他去上学费便宜2000块的技校，医疗也是同样道理。因此不管是FDA还是EMA（欧洲药品管理局），长远来看都很难接受成本低、但药效只有标准治疗方案药效或者安全性指标70-80%的新药。实际上，国内的情况也在越来越向美欧靠拢。自2021年起，国家药监局开始明确强调抗肿瘤药物开发需要“以临床价值为中心”，并逐渐拓展到所有门类的创新药物开发。说到底，一款新药如果不能提供比现有治疗方案药效/安全性更优的证据，未来会越来越难以获得认可，包括监管机构、医疗机构、医保支付方、和患者群体。
由此来看，既往“me-too”、甚至“me-worse”的药在国内难以卖得上价，在欧美也走不进去，意味着支撑过去10年中国创新药市场想象力的底座不复存在。所以，我们的判断是中国创新药市场不是寒冬到来，而是时代主题切换；接下来要做的便不是储备干粮等待寒冬过去、焕发第二春，而是理解下一个时代主题所需要的产品和服务，并提前做准备。
新的时代主题下，创新药研发需转型升级，要寻找真正基于本土的源头科学创新。下个春天里，活下来的新物种一定要能够提供真正的临床价值，在临床有效性、安全性方面，显著优于现有的疾病标准治疗方案。
36氪：中国本土源头科学创新的数量和能力，可以支撑起下一个新药研发时代吗？
王立铭：我们认为过去十年间，虽然中国创新药市场的主题是“进口替代”，没有用上多少本土源头创新的产出，但恰恰也在同一个时间段，中国源头的生物医学创新能力有了质的提升。
我们都还记得在2005年，中国本土的生物医学研究成果多年来第一次发表在《Nature》、《Science》、《Cell》期刊上，引起了广泛的轰动；但到如今，中国本土研究机构每年大致会在这三大顶级期刊上发表100-150篇研究论文，约占全球总数量的10-15%。从比例来看，仅次于美国，位居世界第二，大大超过了英国、日本、德国等传统生物医学研究强国。用其他的各种定量指标衡量，例如Nature Index、高引用论文、高引用科学家等，也都会得到类似结论。
当然我们都知道，顶级期刊论文不总是等同于顶尖的源头创新；好的源头科学发现也不总是能够转化为医疗产品。但越来越多优秀研究论文的出现，至少说明中国本土的生物医学研究在飞速进步。凯风创投一直想投资基于源头创新、能够提供显著临床价值的创新型医疗产品，但过去十年可能机会整体上还不多。现在，我们认为这个机会已经到来。我们对上述时代主题的切换很有信心，这也决定我们下一步的行动，是更积极勇敢、更大规模地进入对创新医疗产品的投资中。
在很多同行批量离开中国生物医药市场时，我们反而更坚定地认为：中国有机会成为至少和美国相提并论的生物医药前沿创新的新引擎。
也是基于这样的考虑，2020年我和凯风创投的管理合伙人黄昕博士共同发起了公益性的“生物医学峰基金”，每年遴选3-5位在科学前沿持续探索，有志于解决真正困难但重要的科学问题的科学家，并为每人提供500万人民币/5年的支持。在这几年的工作中我们非常欣喜的看到：国内确实在涌现优秀的科学家和高质量的研究工作。当然，峰基金本身是纯公益属性的，并不会和凯风创投的投资行为有任何关联和绑定。但我们确实认为，只要源头活水源源不绝，中国生物医药产业就会有持续的繁荣。
02 创新三要素：聪明的人、耐心的钱、充足的时间
36氪：此前您曾提到一个观点“生物医学的基础理论取得突破后，可能很快会转化成百亿乃至千亿规模的公司”，为什么有这样的判断？生物学基础理论取得突破的难度是怎样的？
王立铭：我们之所以强调生物医学领域基础理论的突破，往往会直接带来立竿见影的效果，恰恰是因为生物医学领域是一个基础理论非常薄弱的领域。
不妨做个类比：汽车行业所需要的基础理论，从燃油车的牛顿力学和热力学，到新能源车的电磁学和电化学，早在上百年前就已经十分完备和成熟。因此在这个领域，重要突破更多来自技术、工程和生产领域，少数新发现的单点突破已很难掀起行业巨变。所以汽车行业在绝大多数时候，终究是巨头的游戏。
但相比之下，生物医学领域的基础理论实际上是非常薄弱的。甚至说的极端一点，一直到1953年DNA双螺旋被发现，我们这个领域才真正拥有一点基础理论。过去70年来，我们对人体系统和疾病的理解，相比于物理学、化学、材料科学等还是非常肤浅。整体还是处在盲人摸象的阶段。
但请注意，盲人摸象也有它的两面性：一方面意味着我们对疾病的认知仍然非常粗糙和局限，因此新药开发的高风险属性短期内很难改变；但另一方面也意味着机遇，只要我们在任何一个单点上形成了对人体系统和疾病的全新认知，都有可能带来革命性的机会，在短时间内塑造重要的医疗产品。也因为这个道理，生物医药行业从源头创新突破，到产生百亿、千亿美金公司所需要的时间，其实可以非常短暂。
举例而言，在2003-2005年间，多个方向人类遗传学研究发现了PCSK9基因变异和血脂调节有关。短短几年后，到2012年就已经有三个针对该靶点的单抗药物公布了一期临床结果。到2020-2021年，针对这一靶点的小核酸药物（Leqvio）上市，每半年注射一次就可以实现优异的降血脂效果，它的开发者Alnylam公司也实现了数百亿美元的市值。
另一个更为著名的例子就是mRNA疫苗的开发，在2005年，mRNA疫苗开发的两个基础技术突破，对RNA序列进行化学修饰以降低免疫原性，以及利用快速混合法制备脂质纳米颗粒，才第一次被报道。而到了2021年，Moderna和BioNtech公司开发的新冠mRNA疫苗就已经被注射到数十亿人的人体里，也把两家公司带到了数百亿乃至千亿美元的体量。也就是说，从源头基础研究到改变世界的药物和公司，生物医药行业里这种变化可能仅需要10-20年时间，这是其他任何一个产业都无法企及的。
这里我们可以做个总结。正因为生物医学的基础理论非常薄弱，恰恰带来了一个系统性的机会。任何人、任何研究机构、任何药物研发公司，在任何方向上取得了单点突破，都有可能彻底改变我们对人体系统、对疾病、对药物开发过程的理解，创造出巨大的机会。更重要的是，这种来自源头的单点突破实际上很难被事先预测（PCSK9和mRNA疫苗就是这样的例子），它是一个充满不确定性的随机过程，无法被有效计划，更不太可能被预测——这就意味着它的出现是概率的结果。
所以我们才会认为，当一个系统里具备聪明的人、有耐心的钱、充足的时间时，通过反复的探索和试错，就一定会出现生物医学领域的基础理论突破，也很可能为我们带来改变世界的医疗产品。而这三个要素，今天的中国都是具备的。因此，尽管中国今天的生物医学研究和产业都还没法和世界范围的领头羊美国相比，但上升的趋势是非常明显的。
36氪：除了聪明、耐心，怎么样的人和钱更可能催生基础理论的突破？
王立铭：就像我刚才所说，基础领域的突破是很难计划和预测的。如果一定要给出点总结的话，我认为有一个词比较关键：diversity/多样性。既然我们认为来自源头的创新是个无法计划和预测的小概率事件，那么如果创新工作的同质化很强，许多人在用类似的思路、类似的技术、做同样目标的工作，恰好“赌错”了方向，诞生源头创新的概率会降低。
所谓多样性，适合于“人”的维度的评估。我们需要不同学术背景下培养出来的人才，比如遗传筛选、生化分析、高通量生物技术、大数据、AI等等；我们也需要在不同的目标驱动下工作的人才，例如为了纯粹科学兴趣、为了名声、为了钱、为了实现某个战略目标等等。多样性也同样适用于“钱”的维度，我们既要有来自政府的鼓励创新的钱，也应有足够多来自民间的钱、来自业界的钱，来支持更多人做政府支持体系之外、基于兴趣的自由探索。
03 薄弱项：转化医学和临床医学研究
36氪：从生命科学的源头创新，到成功开发出有临床价值的创新药，中间有哪些gap需要克服？
王立铭：从源头的科学发现到具体的医疗产品，其中当然有数不清的坑和困难。粗糙总结的话，我觉得可能需要这么三个层面的能力：生物学、药物开发、转化医学和临床医学研究。我想稍微展开讲讲每个层面自己的想法。
首先，如果我们希望开发真正能带来全新临床价值的新药，往往意味着在生物医学层面需要建立自己独特的理解和积累。比如对某一特定疾病有长期、系统的认知，且认知能力超越其他同行；比如针对某种疾病发现了一个全新的靶点蛋白及其背后的作用机制；又或者比如认识到某个生物学过程和某种疾病之间的全新联系，等等。
刚刚也讲到，对于生物医学层面的能力，我比较乐观。因为在过去10-20年间，中国本土的生物医学研究能力出现了突飞猛进地提升，某些局部已经到了可以和美国媲美的程度。当然，不少人仍然会说，中国本土还缺乏真正突破性的研究进展，中国本土科研在制度上和文化上还有不少改进的空间。这些说法当然都是对的，但我仍然认为现代科学研究早已不是一个讲玄学的环境，本质上只要具备“聪明的人、有耐心的钱、充足的时间”这三要素，科学研究水平是可以快速提高的。事实上那些现代科学强国，例如美国、日本、德国、英国，似乎在学术制度和科学文化上也有巨大的差异，这并不影响它们都诞生了影响世界的源头科学发现。
第二，我们再来说最后一步的技术转化和临床医学研究。这一步的本质，是将基础生物学的研究和真实疾病、临床应用场景进行连接。比如，科学家们在实验室里可能发现了一个重要的蛋白质和它生物学作用机制，但它究竟和哪个疾病有直接相关？这种相关性在多大程度上是直接和可信的？有没有来自人类世界的数据可以支持这种关系？当我们发现了这个关系后，要在怎样的细胞/动物模型中进行验证？这种验证本身，对于未来的医疗应用场景，有没有足够的可信度和预测性？在进入真正的临床研究和临床应用之后，我们应该用什么标准去选择合适的适应症和患者群体，又用什么方式预测和监控患者的反应？
我们的判断是，在这个环节，中国整体还处于比较薄弱的状态，这可能也是很多创业者和投资人会忽略的环节。在前面一头，中国的基础生物学研究已经快速崛起；在后面一头，临床应用场景中当然还存在许多没有被满足的真实需求。当我们看到一个激动人心的科学发现，会很自然的期待它能从前者过渡到后者，但事实上这中间需要非常深入的转化医学和临床医学研究能力。
第三，中间的药物开发层面。即当我们明确了某个潜在药物靶点和对应的临床应用场景，如何去开发相应的药物。这一环节，我们认为中国也有独特的机会。在生物医药产业的历史上，药物开发技术持续在演化之中，从古老的天然产物，到成分明确的小分子化合物、重组蛋白、单克隆抗体，小核酸药物、细胞基因治疗、肠道菌群药物等，都是重要的药物开发路线。每一次，伴随着药物全新开发路径的出现，行业内都有机会崛起全新的制药公司。比如重组蛋白药物变成现实，随之诞生了Genentech（基因泰克）和Amgen（安进）这样的技术平台型公司；人源单克隆抗体技术出现，成就了Regeneron（再生元）；mRNA疫苗技术，成就了Moderna和BioNtech等等。
以此类推，当药物开发技术面临革命性更新换代时，中国是不是可能有机会，在一定程度上实现“弯道超车”？我们认为肯定是有的。
36氪：您说的“转化医学和临床医学”能力薄弱，出现的原因有哪些？在微观层面，哪些举动可能有助于改变这一现象？
王立铭：对源头的生物学突破进行转化医学和临床医学研究，当然是非常困难的。需要生物学家、临床医生、药物开发者之间形成非常密切的互动，才能共享信息和技能，开展合作，越过其中的沟沟坎坎。
如我刚才所说，我们认为这个能力目前在中国还是非常缺乏的。这一方面当然是因为源自中国本土的生物医学基础研究，也就是在过去十几年才有了长足进步，还没有那么多机会让本土的科学家、医生、药物开发者去实地演练这种全新的转化模式。
同时，它可能也受限于中国的生物医学人才培养体系。在国内，生物科学家和临床医生培养的体制是分裂的，生物学家往往缺乏临床背景，不清楚临床有哪些真实问题；而临床医生也普遍缺少基础生物学的训练，不知道如何用合理的方法追问临床遇到的问题；再加上各方身处不同的机构内部，都比较忙，科学家、医生、医药开发者之间的互动并不充分，所以这一环节整体处于较薄弱的环节。
改变这一现象，最重要的还是时间和耐心，对此我还是非常乐观的。从微观层面看，我们也可以从人才培养、机制设计等层面着手做一些小的改变。首先要培养一批既懂科学又懂临床的生物学家和医生。现在国内也已经有一些机构在做相关尝试，但尚未形成体系。我参与发起的科学公益基金“生物医学峰基金”，近几年也在捐赠支持清华大学医学院的八年制“医师科学家”培养项目。在这个项目里，学生们要在清华本部完成基础课程学习，再到海外研究机构进行基础生物学研究，再回到协和完成临床学习，其目标就是培养这样的复合型人才。
另外在机构建设上，国内未来一定会有更多的研究机构打通基础研究和临床之间的藩篱。未来，我想会有一批基础科研工作者将在医院开展研究，甚至要从属于某一个科室，进而和科室里的医生高频互动。也会有一批医生在临床工作之外，把科学研究作为工作重心。当然，我想强调的是，这种变化要避免变成单纯让医生发论文，让科学家做手术。如果要对此进行考核，那么我想考核的方向应该是研究和临床之间的联系有多紧密、在多大程度上呼应了临床问题。
36氪：基于上述三个层面的能力，你认为在新的时代主题下，什么样的中国新药研发企业更有可能崛起？
王立铭：第一种可能性是掌握了生物学源头创新技术，但在药物开发、临床医学转化路径上有先例可循的公司，有可能打造出革命性的单品。
我们给这类产品起了个名字叫“best in category”，同类靶点最优药物，这是一个比所谓first in class更为丰富的概念。举个例子，例如凯风创投投资的柏全生物，利用一种全新思路找到了一个独特的肿瘤免疫检查点，可能正好能覆盖PD-1/PD-L1药物无法解决的肿瘤患者。这类药物一方面针对的是全新靶点和全新作用机制，一方面在转化和临床开发路径上又可以大部分借鉴其他肿瘤免疫药物的路径（例如如何确定适应症，如何筛选患者，如何应对副作用）。我们认为，这类药物能够有效地扬长避短，充分发挥国内本土基础研究开始爆发、但转化和临床研究仍相对薄弱的特点，是中国医药市场独特的机会。
二是伴随药物开发技术本身的升级，中国如果能够赶上一波机会，也有可能涌现出技术平台型公司，成为市场上全新的物种。例如ADC（抗体偶联药物）和mRNA疫苗都可能是这样的机会，我们也看到过去这段时间这两个主题的火爆。凯风创投投资的ADC公司普众发现在高通量肿瘤特异性抗体发掘、和毒性载荷的化学能力方面都有很独特的积累；以及mRNA疫苗公司嘉晨西海，在RNA设计开发，和LNP（脂质体纳米颗粒）制造工艺上都有独特的差异化；我们认为它们都是有可能实现这个领域弯道超车的物种。
当然这两类公司创新的门槛、成本、风险都远大于上一代“进口替代”型公司，因此也需要成熟市场（欧美市场）的机会去覆盖高昂的创新成本。这也意味着，这两类公司在崛起过程中，必须具备全球范围内成立的知识产权。与此同时，我们也比较乐观地认为，未来伴随着中国本土出现真正的基于源头创新的医疗产品，不管是出于保护本土创新产业的考虑，还是出于更好地满足人民群众健康需求的考虑，对这类产品医保体系一定也会形成有差异化的支付系统，更好地支持本土创新。
04 伪命题：盲目追求first-in-class
36氪：您如何概括创新药的下一个时代主题，当前大家都热衷于追逐first-in-class。
王立铭：考虑到真实的临床需求和中国整个生物医药创新产业链的短板，特别是临床开发能力的短板，我们认为盲目的谈“first-in-class”可能是一个伪命题。
我们也许首先需要明确这么一点：创新药能够作为一个产业存在，不是因为它有多与众不同，更不是因为它有多价廉物美，而是因为它实实在在呼应了人类对自身健康的永恒追求。反过来说，任何一款有价值的医疗产品都必须能解决实际存在的临床需求，为新而新没有意义。
无论中国还是美国，衡量一款创新药物价值的标准是一以贯之的——能否提供比现有标准治疗方案更优的有效性、安全性、便利性等等。这种边际的改善当然有可能来自于全新的靶点（即first in class药物），也可能来自于同一靶点的更好药物（best in class）；也可能来自更好的剂型、给药方式、患者分类方式、疗效判断标准等等。所以很明显，临床价值不一定来自于first-in-class。
反过来讲，“first-in-class”药物只是说它针对的是一个全新的生物学靶点，比如某个和疾病直接相关的蛋白质分子。它背后肯定有全新的基础生物医学认知，但这种新的知识是否能够带来新的临床价值，是需要通过上面说的第二层“转化医学和临床医学研究”去验证。如果在临床角度没有提供任何价值增量，或者没有解决未满足的临床需求，这种first but useless的药物是没有任何意义的。即便提供了新的临床价值增量，这种增量有多显著，适用范围有多广泛，也都需要在转化医学和临床医学研究中进一步明确。比如说PD-1药物的价值和TIGIT药物的价值是不可同日而语的，尽管他们都是肿瘤免疫领域里涌现出的全新药物靶点。
因此，面对盲人摸象的基础生物医学研究领域，面对远未满足的疾病治疗场景，我们当然需要创新，而且是持续不断地创新。但不管怎么创新，回归生物医药行业的原点，我们得不断提醒自己的是，这些创新到底是为什么而存在的，他们真正的价值到底如何体现。
36氪：过去十年，中国已经崛起的biotech或biopharma，在新的时代会是怎样的角色？它们和具备源头创新能力的biotech间有怎样的异同？
王立铭：这是一个很有意思的问题，我们还是可以先从本土生物医药产业的学习对象美国说起。美国新药研发已经形成了一个细分的生态系统，很难想象一家掌握单点生物医学创新（例如一个新靶点）的biotech从0开始研发、最终还能成长为世界级的大药厂。这种机会，在药物开发技术持续更新的时代浪潮里依然存在，但整体非常稀缺。
所以我们可以看到，环环相扣的新药研发链路上，一批具备源头创新技术的biotech前仆后继地广泛试错，当其能在特定阶段证明产品安全性、有效性，且有望成为一款新药时，往往大药厂会通过商务合作或并购的方式接手，负责开展投入更加巨大的临床开发和上市推广。
对标国内，未来如果中国涌现出一批具备源头创新能力的biotech，大概率他们也难以完成从0到1、再从1到100的研发历程，同样需要大药厂继续临床开发工作。一方面大家的目光都看着那十几家世界级药厂，毕竟愿意为创新支付高昂溢价的大多数还是跨国药企。
但全部指望海外药企本质上会存在系统性风险。中国本土的药企有可能完成这个接力吗？如果他们资金的口袋足够深、临床开发资源足够多、医学团队能力足够强、上市推广的销售团队足够出色，那确实具备这样的潜力。反过来说，刚刚我们提到的在上个时代里抓住机遇成长起来的本土企业，想要在新的时代主题里继续活得好，也需要学习这个能力。也就是说，帮助Biotech实现从1到100的道路上，供需两端都在了。
05 方法论：锚定源头创新，把控研发风险
36氪：怎么看待新药研发过程中需要面对的风险？作为投资人，如何评估这些风险并给出合理的估值？
王立铭：生物医药产品的风险释放节奏本身也是个很有意思的话题。
在传统行业，从理论到原型，从试产到量产，从初代产品到迭代产品，风险往往是持续降低的。但在生物医药领域，从靶点发现到临床前药物开发，到临床试验、上市后检验，风险可能是一个波浪形变动的过程，并非是伴随着每个里程碑的实现、线性地释放风险。我们确实也能看到，有很多革命性的新技术最终无法落实成为一款药物，也有很多看起来无懈可击的靶点最后一事无成。
当然，无论如何，风险投资都不可能没有“风险”。对于凯风创投而言，我们定义自己的强项在于对源头科学和技术创新的理解，这是整个链条中我们更容易把握的风险。对于很早期的前沿研究，我们有足够的信心可以和科学家建立长期的交流，判断一个新的靶点、新的解释机制是否能成为生物学上令人有信心的突破，并在这种信心还没有被普遍感知到时进入，我认为这是我们投早期项目的核心竞争力和差异。
针对药物开发路径本身的风险，我们认为可以通过系统性的方式来最小化。比如什么样的临床前研究模型可以对药物特征有更好的预测，哪一种药物开发模式面临的成药性风险更低等，这是我们可以整体进行把握和推测的。
当然，我们也一直会提醒自己，除了在认知允许的范围内最小化科学研究和药物开发本身的风险外，因为人体和疾病的极端复杂性，人体药效学风险几乎无法有效排除，只能在真实临床试验中得到检验。这可能是我们这一行必须承受的风险。
36氪：对于投资人而言，如何判断一个实验室做的研究属于颠覆性创新，能引领细分领域全球技术革新？
王立铭：真正进入到源头创新的评估和投资，确实是一件很困难的事，因为投资人除了要能理解单个项目和单个科学家在做什么，更要对这些研究在前沿的哪个位置也非常熟悉——这就需要对领域建立全局性的把握；同时还要有能力判断研究数据的质量有多高、可重复性有多强——这还需要对科学技术细节有深入的认知。换句话说，博和专都得具备。
凯风创投传统上就非常重视对技术细节的把握，我们也正在从三个层次继续历练自己的能力：第一层，我们内部有一群对前沿研究很敏感的人，能够独立地、系统地读paper，在机构内部形成高质量的讨论，进而向科学家提出令之印象深刻的科学问题，甚至能就他的研究给出建设性的意见；
第二层，我们需要和国内一批一流的科学家形成长期的互动合作甚至是研究支持，使得我们能在第一时间了解前沿领域在发生什么，帮助我们第一时间识别出真正有前沿价值的技术；
第三，我们还希望在未来，我们有自己的实验室，能够对前沿研究的结果进行进一步的确认。尽管现阶段我们还没有这样的配置和能力，但这是我们长期的计划。
36氪：怎么看待新药研发靶点、新型分子结构等扎堆的现象？如何从看起来同质化的产品里寻找到具有best-in-class潜质的产品？
王立铭：公平的说，扎堆是一个全球性现象——甚至不能称为一个问题。当一个新的药物靶点被验证后，肯定有不止一家企业冲上去做类似的药物。从降血脂的他汀药物，到抑郁症的SSRI药物，到肿瘤免疫的PD-1药物，这样的例子太多了。不管是要作出药效/安全性更优的药物，还是纯粹的瓜分市场或者保持某个治疗领域的市场，药厂扎堆都是很自然的选择。
当然，这个问题在中国可能尤其常见。我觉得有两个原因：第一，过去很长时间里，中国基础生物学研究的能力还是相对薄弱，源头发现的新靶点数量比较少；或者面对源头创新的生物学机制，大家的判断能力和信心也不一定足够强，所以只能在有限的、已经被验证的靶点上进行白热化地争夺。
第二，中国药企在药物开发环节具备一定的工程师“红利”，在药物化学、单抗开发、药物生产的成本控制等环节都有相对优势，所以在成熟靶点上“卷”也可以理解——本质上这是一种扬长避短的行为。
我认为从为患者提供丰富的医疗产品角度考虑，扎堆和卷本身不是坏事。当然，太扎堆的市场会无谓的浪费有限的临床开发资源，这可能是监管机构需要有所作为的地方。
对凯风创投来说，我们的投资逻辑一言以蔽之就是“best in category”：我们会持续在中国寻找具备生物医学理解和药物开发技术源头创新、同时在转化医学和临床医学上有路径可循的产品和公司。我们并不担心“卷”，因为不管多卷的赛道，我们寻找的都是其中有足够差异化的机会。刚刚也谈到我们在ADC、mRNA疫苗、肿瘤免疫领域都有布局，但这种布局和行业本身有多火、多卷其实没有多大的关系，而是我们看到了这些公司真正具备了源头创新的能力。
36氪：在创新药的适应症、技术平台上，凯风创投会更关注哪些方向？
王立铭：我们认为中国做出真正具有全球创新价值的医疗产品的时间窗口已经到来，特别是基于我们对中国生物学源头创新能力的认知，我们会义无反顾地继续坚持在生物医药行业。在过去十年，我们主要是投资“技术赋能”类企业，也就是那些能够帮助到创新药物开发各个环节的新技术、新设备、新工具。随着机会到来，未来我们会更积极进入到创新药开发的市场。
至于具体进入到哪些方向，其实一定程度上取决于在中国做源头创新的科学家在做什么。
从适应症的角度，肿瘤是传统biotech最为关注的一个方向，也是发掘最为彻底的方向。但这几年我们也观察到：从市场饱和度、临床开发的周期和成本等角度，肿瘤新药的研发都有边际收益下降的趋势。所以我们也会拓展自身免疫疾病、神经系统疾病等适应症。神经系统疾病一直被认为是风险非常高、难度很大的领域；但近年伴随新知识、新技术的积累，如大脑局部神经环路、脑区功能解析和干预手段的进一步完善，神经系统疾病的解决存在系统性机会，包括情绪情感类疾病、神经系统慢性炎症、神经退行性疾病等。
从药物开发技术的角度，当然也存在突破的机会。例如细胞基因治疗、光声电磁治疗、脑机接口、肠道菌群等等。但这方面我们会比较谨慎地从两点进行判断，首先它在源头的科学发现或技术上是否有全球范围的专利壁垒，其次是技术的通用性，是否有跨越小众罕见病、用于常见病种的潜力。
06 低谷中：好的科学家创业与医药投资环境
36氪：怎么看待科学家创业？具备什么样特质的科学家更有适合创业？
王立铭：在成熟的美国医药创新市场，科学家更多是负责源头创新，其它的工作主要是由职业经理人来完成。但是在中国，因为创新生态比较孱弱，很多时候科学家需要极强的驱动力，想把自己的科学发现变成产品；也需要不断的自我突破，把自己变成创业者。当然我们都知道，科学家想要在组织团队、运营公司、管理财务等方面具备很强的能力，其实不太现实。这也是不少投资同行反复提到的问题。
但在我们看来，抛开这些非科学因素，即便在科学问题本身上，科学家创业可能也存在巨大的障碍需要克服。
我比较刻薄地把科学家创业几个常见的、和科学相关的心态问题总结成“急“、“凑”和“想当然”：
“急“就是对基础研究到医疗产品问世的时间周期要求比较急；”凑”说的是在基础研究和真实解决的临床问题之间，到底有多强的天然联系，实际很多时候是硬凑出来的；“想当然”讲的是科学家往往对自己的技术能力、自己的知识产权、自己的行业经验，会在什么程度帮助原创研究向产品的转化，很多时候存在想当然的成分。
很多人在评估科学家创业时，会从他带团队的能力、是否具备商业sense等方面着手，进而强调通过给科学家配置好的CEO来解决这些问题。但是在我看来，刚刚提到的“急、凑、想当然”更多地指向一个环节的缺失：对于一位生物学家来说，通常是不知道如何将生物学上有价值的发现，转化成能在动物和人体模型上得到验证的药物，大概率也不知道如何在临床验证上选择适应症、患者人群等，以更好的确认药效、控制副作用。生物学基础研究和真实的临床应用场景之间的环节，对很多生物学家而言是“盲区”。
从这个角度、以终为始地来看待团队问题，那么在创业团队中，应该既有基础生物学的创新驱动力，也有熟悉药物开发、临床医学转化应用的人，但这些职业经理人目前在国内依然是稀缺的。现实来说，作为投资机构，一方面肯定会竭尽所能帮助企业寻找这样的合适人才。与此同时，对于科学家创业者而言，我认为需要自己也理解这过程的巨大鸿沟，保持谦卑和谨慎；同时他要有足够的热情和学习能力，能够克服这些环节缺失，在团队不那么ready的情况下，打通中间链路，把源头创新的研究最终做成一款药。
说到底，把一个激动人心的科学发现变成一款治病救人的药物，科学家创业者本人才有最强的动力、最持久的热情。在中国的创新药市场环境中，他/她才是这条漫漫长路上的“第一责任人”；因此，他/她也是我们最着重评估和依仗的对象。
36氪：您认为好的医药投资环境，应该具备哪些特点？
王立铭：我认为关键在于两点，一是时间上的耐心，二是对失败的容忍度。
首先是资本市场对生物医药源头创新，要有更长时间的耐心。此前业内普遍做进口替代类型的药物。已经有现成靶点、也有现成的药物结构可以参考，创新门槛比较低，不需要等待很长时间，因此大家形成了没有耐心的习惯。中国资本市场上，以十年为周期投入到生物医药研究上的钱，其实是不多的。但是，当真正开始讨论源头创新时，无论是投资人，还是创业者都要习惯：一个实验室的idea变成最终的产品，必然需要非常长时间的探索。所以，我们对生物医药企业要有足够的耐心。
其次是对失败的容忍度。我们必须要反复提醒自己，基于源头创新的药物研发，失败率就应该是很高的——如果失败不多，反而意味着创新不足。失败没关系，从头再来就可以，但现在市场对于失败的容忍度是很弱的。现实来说，作为投资人，有多少人可以容忍被投企业在临床测试阶段无法验证，就让它fail fast（尽快失败）？更重要的是，失败之后，我们有多大的容忍度能够让失败的人重来一次？后面如果这个科学家又做出了更好的研究，我们还会不会再投？我觉得无论是投资人、创业者、乃至整个市场都还没有对“失败”做好充足的心理准备。但要往源头创新走，时间上的耐心和对失败的容忍必须要建立起来，而且还得深入骨髓、发自肺腑。